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透射电子显微镜下的新冠病毒。 自12月中旬起，英国、南非和尼日利亚出现了三种重要的新冠变异毒株。截至今日，已有二十多个国家对英国航班和旅客采取停飞、强制隔离等措施，南非的航班也面临着多国的封锁。但是，这三种新毒株的出现，对各国的防疫措施和疫苗开发究竟意味着什么？ 12月14日，英国健康大臣马特·汉考克（Matt Hancock）称英国境内出现了传染率更高的新冠变异毒株B.1.1.7；英国首相鲍里斯·约翰森（Boris Johnson）紧急宣布部分地区进入最高防控级别，全球多国对英国航班也采取了停飞和强制隔离措施。 12月23日，英国政府宣布发现了另一种新冠变异毒株B1.351（也称为“501Y.V2”），与从南非入境英国的旅客有关。此后的分析发现，B1.351在南非近期新增确诊病例中占比极高，且主要在南非南部和东南部传播。 12月24日，非洲疾病控制预防中心宣布，尼日利亚出现了第三种新冠变异毒株。尼日利亚是非洲人口最多的国家，其新冠确诊病例在过去的一个月中增加了52%。该毒株与英国、南非的两种毒株有相似之处，但这些相似之处可能是由独立演化产生的。 在这些新冠变异毒株的笼罩下，各国政府推进了不同的防疫措施。例如近日，法国政府宣布将动员10万警察和宪兵，在元旦前夕负责“防止地下聚集”、“对参与者罚款”并“标记聚集的组织者”。英国也逐渐将更多地区的防控等级提升至最高级，意图阻止人们出户聚集。 当前正值许多国家的疫苗注射期，许多人对此表示担忧：这些新的变异毒株究竟意味着什么？它们是否会影响到新冠疫苗的效果呢？ 变异毒株：传播速度加快 新冠病毒（SARS-CoV-2）属于冠状病毒（coronavirus），与2003年的非典病毒一样是一种RNA病毒。顾名思义，RNA病毒以RNA（核糖核酸）作为遗传物质，由于RNA比DNA具有更多的不稳定性，RNA病毒的突变速率比DNA病毒更快，比人类细胞的突变速度更是快上100万倍。考虑到这一点，新冠病毒出现变异毒株并不奇怪。 通常情况下，病毒经历的单位点突变不会对其造成任何影响，这些变异因而称为“中性突变”（neutral mutation）；时常出现的有害突变（deleterious mutation）甚至会将单个毒株引向演化“死胡同”，致使其灭绝。一般来说，一个新的变异毒株能受到广泛关注，说明其经历了少见的有益突变（beneficial mutation），让这种毒株更适合“生存”。这可以通过多条途径达成：本次英国境内发现的B.1.1.7毒株就表现出了更高的传播率，伦敦新增的确诊病例中，约70%都携带了这种新的变异毒株。 据英国大型流行病学组织ARTIC Network发表的一篇研究，B.1.1.7毒株的突变位点积累异常之多。如下图所示，相比于大多数变异毒株，该毒株积累了至少23个突变： 右上角为英国境内出现的B.1.1.7毒株。图片来源：ARTIC Network，翻译制图：罗丁豪 在这篇论文中，研究人员推测，该毒株在经历如此多突变后表现出更高的传播率，说明其很有可能是在慢性感染患者体内，在患者血浆中的抗体和瑞德西韦（remdesivir）等药物提供的演化压力下产生的；换言之，如果感染患者的免疫系统和摄入药物无法完全消灭体内的新冠病毒，自然选择就可能引导病毒演化成更具抵抗力和传染性的毒株。 无独有偶，南非科学家报告的B1.351毒株和非洲疾控中心报告的变异毒株也表现出了更高的传播率。南非在10月的第一波疫情高峰结束后，就迎来了第二波疫情。第二波疫情迅速扩大；12月初，南非南部和东南部的病例数已重回第一波的水平。在发布会上，南非政府咨询委员会主席萨林·卡林（Salim Karim）表示，主导第二波疫情的毒株，比第一波中的传播速度更快。 南非四个地区的当日确诊病例数、Re（单个患者的平均传染人数）和每周超量死亡人数。图片来源：Tegally et al。， medRxiv，翻译制图：罗丁豪 变异毒株：究竟“变”了什么？ 任何病毒都需要在宿主细胞内复制，而新冠病毒的主要宿主细胞是人类细胞。新冠病毒的表面具有突刺蛋白（spike protein，简称S蛋白）。人类细胞表达TMPRSS2酶，能将S蛋白“切开”，露出一段能与人类细胞表面的ACE2受体结合的蛋白。在成功与ACE2受体结合后，新冠病毒就能进入人类细胞。因为新冠病毒S蛋白负责入侵人类细胞的任务，所以在S蛋白序列中发生的任何变化，都有潜力为病毒的传播推波助澜。 新冠病毒超精细结构模型，表面具有“红色”S蛋白。图片来源：Alissa Eckert， Dan Higgins/美国CDC 第一个引起广泛关注的新冠病毒突变，早在多个月前就已浮现。这个名为“D614G”的突变，将新冠病毒S蛋白上的第614个氨基酸天冬氨酸（aspartic acid，简称D），变异为谷氨酸（glycine，简称G）。发表在知名期刊上的多篇论文表示，该突变使新冠病毒更容易进入人类细胞，极大地增加了新冠病毒的传播率。 在英国和南非出现的B.1.1.7、B1.351毒株中，最令人担心的突变也出现在S蛋白上。在病毒学中，与受体结合的病毒蛋白序列称为“受体结合域”（receptor-binding domain，简称RBD）；RBD的氨基酸序列决定了病毒入侵细胞的效率，而这2个新毒株则刚好表现出了N501Y突变，即将S蛋白上第501个氨基酸从天冬酰胺（asparagine，简称N）替换成了酪氨酸（tyrosine，简称Y）。N501Y突变能提升RBD与ACE2受体的亲和力（affinity），也就让新冠病毒更容易感染人类细胞。这有可能是B.1.1.7在新冠肺炎患者的呼吸道内表现出异常高水平的原因。 ACE2受体（绿色）和新冠病毒RBD（红、黄、青）。图片来源：Lan et al。， Nature 其次，尼日利亚报告的毒株在S蛋白上有P681H突变，这一突变在B.1.1.7中也存在。P681H突变将S蛋白上的一个脯氨酸（proline，简称P）替换为组氨酸（histidine，简称H），而替换位点刚好处于TMPRSS2酶“切开”S蛋白的位置，因此也有潜力提升病毒的感染能力。然而限于目前极少的数据，科学家还无法作出可靠推断。 除此之外，英国B.1.1.7毒株在N端结构域（N-Terminal Domain，简称NTD）还含有一个缺失突变Δ69-70（即删除了第69和70个氨基酸）。据ARTIC Network报告，该突变曾出现于7月中，也出现于后来感染丹麦水貂的新冠病毒毒株内。ARTIC Network发表于bioRxiv的预印本研究表示，该缺失突变使病毒能逃逸一些单克隆抗体的中和作用，因此可能影响抗体和疫苗的有效率，但其具体影响尚待分析。 幸运的是，虽然三种毒株中出现的突变都可能让病毒更容易入侵人类细胞，但尚未有证据表明新出现的毒株会增加重症率。随着各国政府提高防疫能力，加强防疫措施，抓紧注射疫苗，这些病毒或许不会造成严重危害。 变异毒株：疫苗会无效吗？ 12月2日，英国药监机构（MHRA）批准了辉瑞（Pfizer）/BioNTech生产的新冠病毒mRNA疫苗，使其成为了第一款通过审批的mRNA疫苗。该类疫苗利用载体向人类细胞中直接注射mRNA，细胞则进一步将mRNA翻译成抗原，从而引起免疫反应。辉瑞/BioNTech生产的mRNA疫苗编码的是新冠病毒的S蛋白，因此在理想情况下，注射疫苗后，免疫反应会生产针对S蛋白的抗体，中和入侵人体的新冠病毒。 几天之后，英国启动了全民接种，美国食品药品监督管理局（FDA）也批准了辉瑞/BioNTech疫苗的紧急使用。今天，国药集团中国生物新冠灭活疫苗也于国内附条件上市；在该疫苗中，新冠病毒由β-丙内酯（β-propiolactone）的水解溶液灭活，灭活后的病毒无法再复制，但表面的S蛋白仍完好无损，因此能与mRNA疫苗一样，诱导人体免疫反应产生针对S蛋白的抗体。 12月22日，面对世界各地陆续出现的新冠病毒变异毒株，BioNTech的CEO乌尔·萨欣（Uğur Şahin）表示他对辉瑞/BioNTech疫苗很有信心，认为既然“新毒株与此前的毒株序列99%相同”，该疫苗应该能有效抵御新出现的变异毒株。英国健康大臣汉考克也指出，目前的疫苗针对的是病毒S蛋白上的多个位点，因此少数突变“非常、非常不可能让病毒产生免疫逃逸”。 许多知名科学家赞同萨欣和汉考克的观点。例如牛津大学的演化和传染病学家苏内特拉·古普塔（Sunetra Gupta）教授就表示，目前出现的新冠病毒变异毒株不足为虑。 但与此同时，一些科学家也表示了担忧。格拉斯哥大学的病毒学家戴维·罗伯逊（David Robertson）教授认为，新冠病毒“大概会（最终演化出）能逃逸疫苗效果的变异毒株”。这就意味着，新冠病毒或许会造成类似流感的情况，每年都需要开发出新的疫苗以抵抗其流行。汉考克也表示，如果新冠病毒演化出了这样的变异毒株，“我们（就需要）修改我们的疫苗，来应对新的毒株。” 但正如福瑞德·哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的病毒演化学家杰西·布卢姆（Jesse Bloom）博士所说，积累出足够产生疫苗逃逸的突变“不是一朝一夕的事”，需要很多年的时间。因此目前来看，注射疫苗、注意防护和密接溯源，仍然是各国防疫的最佳手段。 |
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