中国科学家从尿液中“造”出牙齿

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　　用尿液可造出牙齿？这并非痴人说梦。最近，中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿研究员及其研究团队从尿液中提取干细胞，构建出类似人类牙齿的结构，在用小白鼠进行的实验中已经取得了阶段性的进展。也许有朝一日，牙齿不幸掉了，我们可以用自身尿液提取的细胞，让其重新再生长出来，彻底抛弃没有知觉、令人尴尬的假牙。记者采访了该研究团队的骨干之一蔡景蕾博士，为我们解读这项不可思议的技术。

　　用尿液干细胞“造出”牙状物

$ |( c4 A7 c1 x# s( R6 W　　这是一个匪夷所思的实验。
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& E  D. Q1 B, Q; c: \) ~6 g　　科研人员将人尿液中的细胞诱导成多能干细胞，并将这些干细胞进一步诱导成上皮膜样结构，进而与小鼠的牙胚间充质细胞混合后，“种”在小鼠肾脏中。大约3周后，科研人员“种”出了一批大小为1立方毫米左右的牙状物。这项研究成果于7月30日发表在学术期刊《细胞再生》上。
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! ?/ Q$ M9 ^+ i! Q4 S9 S: C　　裴端卿在接受媒体采访时表示：“不管从结构还是生理角度来说，这些培育出来的牙齿一样的物质都和人的牙齿类似。但这个方法有它的局限性。目前实验的成功率约是30%。这些结构也只有人类牙齿硬度的三分之一。”

4 G2 u. H( i+ D! s　　不过，研究人员认为，调整细胞混合物和培养组织的条件有望解决这些问题。“理论上，这个方法经过改进，可用于制造一个经生物工程改造的牙蕾。先在试管中培养，然后植入失去牙齿的患者的颚骨中，最后形成功能齐全的牙齿。”裴端卿如是说。
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　　蔡景蕾博士告诉记者：“这个项目从2011年8月开始进行，在去年年底取得了阶段性成果。用人的尿液来提取‘种子细胞’，最终造出牙状物质，这项研究首先在细胞来源上有创新。如果未来技术成熟，能够应用于临床，取样会非常方便。”

　　蔡景蕾向记者展示了在实验室里培养出来的牙状物质的照片。如果用肉眼来看，培养皿中较大的“牙齿”约1立方毫米大小，和小米米粒差不多。在显微镜下，放大了40倍之后，可以清楚地看到一颗较像人牙的白色物质。

　　“它是坚硬的。虽然目前硬度还和人的牙齿有差距，但用注射针刺可以明显感觉到障碍，用刀片切则是不可能的。”蔡景蕾表示。
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　　再生牙可有效避免排斥问题

　　科研人员是如何从尿液里最终造出这些“小白牙”的呢？
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; _! o! u! X) k! h0 a% g, E　　“有报道认为我们就是用尿来造牙，这是种误解。”蔡景蕾表示，“其实在实验室里，我们提取的只是尿液中的细胞。经过一定的诱导培养后，可获得‘诱导多能干细胞’(induced pluripotent stem cells, iPSCs，简称iPSCs)，并进一步诱导获得上皮样细胞。我们利用尿液，最终要的是造牙的重要原料之一——上皮细胞。简单来说，牙齿就是上皮和间充质这两种组织之间发生一系列相互作用而最终萌生的。人类的胚胎发育到一定阶段，这两类细胞就在今后将要发育为口腔牙槽的位置上出现，随后相互传递信息，最终形成牙齿。上皮细胞是孕育牙齿的两种重要组织之一。”
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　　她进一步解释：“但不同于间充质细胞衍生的细胞组织，上皮细胞衍生物在牙齿萌发以后，就变身为牙齿表面光滑坚硬的牙釉质，再也难以从现有的牙齿里找到活着的上皮类干细胞了。而间充质性的干细胞却仍可以在牙齿中找得到，例如牙髓干细胞。这就意味着，要想人工造出有生命的牙齿，取得来自人自己身体的上皮细胞是成败的关键所在。最终我们通过诱导多功能干细胞技术得到了不错的上皮样细胞，然后，将得到的源自人体的上皮样细胞，与来自小白鼠的牙源间充质细胞重组，移植到裸鼠体内让其继续生长，最终培育出了重组后的牙状物质。”

　　需要说明的是，“2012年度诺贝尔生理或医学奖”获得者之一、日本科学家山中伸弥是诱导多能干细胞技术的创始人之一，即通过对小鼠的实验，发现了诱导人体表皮细胞使之具有胚胎干细胞活动特征的方法。因为iPSCs是由个体成熟的细胞通过特定方法诱导得到的，可免除伦理道德的约束。

3 y2 Y  l  D& }+ E2 b　　“从患者自体的尿液细胞中提取iPSCs来生成能发育成牙齿的上皮细胞，能有效避免免疫排斥的问题，为个性化自体治疗提供了一个探索方向。”蔡景蕾表示。
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　　结构与真正的牙齿仍有差距
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; @. O" z! t/ R( _2 o　　蔡景蕾指出，如今在实验室培育出来的牙状物质，已有完整的牙形，同时含有牙髓、象牙质和形成珐琅质的细胞。“牙状物的齿尖不像小白鼠的牙齿那么尖锐，应该说更像人类的牙齿。但我们确实无法进一步界定。”如果未来能用人源的间充质细胞来取代小白鼠的间充质细胞，可望得到完全人源的“牙齿”。

5 i0 k  d1 W, U, j/ {1 R" c* S/ D　　但正如研究人员所指出的那样，目前，培育出来的牙状固体无论是硬度还是结构，都还不能说与人类真正的恒牙一样。“目前实验培育出来的每颗‘牙齿’，长得都不太一样，大小也不尽相同。这可能跟每次获得的上皮样细胞存在差异有关，同时与每次获得的上皮样细胞层不同位置的细胞群也不尽一样有关，也可能受到移植位置、方向不同等因素的影响，这些在目前的体系里都不是完全人为可控的因素。”蔡景蕾说。
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8 }. t; |+ Z. G4 i. o/ w　　对于牙状物的硬度目前仍远低于人类真正的牙齿，蔡景蕾解释：“目前用的还是小白鼠的间充质细胞，小鼠的牙齿硬度自然不能与成年人的牙齿相比，小白鼠的牙齿用了两年就算是老人家了，而人的恒牙差不多可以用到80岁。另外，我们获得的牙状物也仅仅经历了三周的培养时间，还不足以与成年人的牙齿相比。”

　　难关：再造牙体神经
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　　但不是所有科学家都认为尿液是干细胞的最佳来源。英国的一位大学科研人员克莉丝·梅森就认为：“尿液里面的细胞数量很少，将它们转化为干细胞的效率很低。”
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　　对此，蔡景蕾回应说：“尿液中的细胞数量确实很少，但在适当的培养条件下，这些有限的细胞可以增殖到上百万，完全可以满足诱导获得iPSCs的需要。尿液细胞转化为iPSCs的效率一般在0.1%。~0.2%。虽然这比某些转化为干细胞的方法效率低，但是iPSCs可以迅速并无限地增殖。因此，只要在诱导过程中成功获得病人2~3个合格的iPSCs细胞株，就完全可以满足之后的相关研究。事实上，即使有较高的诱导转化干细胞效率，所获得的干细胞株也不可能被一一鉴定并用于后续的研究中。因此，尿液细胞数量少及转化成干细胞效率相对较低，并不会成为利用尿液来源的iPSCs进行后续相关研究的障碍。而且，尿液的获取相当简便，对供者无损伤且可以短时间内多次取样。”

! P& M# ~- `! O4 C0 Y+ q　　蔡景蕾指出，相对于用尿液，之前有研究者用牙龈细胞、儿童包皮细胞作为上皮细胞的来源。“但其他来源的上皮细胞，会面临细胞取样、细胞数量、是否存在免疫排斥、对供者的损伤、成牙效率等方面的问题。”她表示。
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　　进一步地，这样造出来的牙齿，有活的牙齿血管和神经吗？
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　　“我们在实验中通过组织切片和进一步的标记分子检测可以观察到血管、红细胞。但目前还很难判断到底有没有神经。”蔡景蕾说，“日本科学家曾经将牙源细胞移植回寄主的牙槽骨环境中，结果在后来的生成物中测到了神经相关信号分子的表达。这很难说是再生的牙体本身长出了神经，还是周遭牙槽骨环境的作用促使了牙体内神经的生成。我们的实验还没有将细胞移植回牙槽骨环境，目前还不能断言我们所造的牙齿里有没有神经。”
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+ V' y* k6 ^. w& \2 e: t2 U　　20年内或能造出真正的恒牙

9 w) T: ^; l- J7 Z6 }$ c3 @　　何时才能培育出跟人类的恒牙在结构和形态上完全相似的再生牙齿？蔡景蕾认为，对牙齿形态的控制，恐怕是后面的研究要解决的问题。“也许，我们可以尝试寻找合适的支架材料，让磨牙、中切牙、侧切牙、尖牙长成它应有的样子。”她如是设想。
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　　一些牙齿损伤后不得不装上假牙的病患在密切关注着裴端卿和他的研究团队的研究进展。“假牙是完全没有知觉的，给病患的身心带来很大痛苦，尤其是心理上的负面影响。我收到过这样的病患的来信。”蔡景蕾说，“在吃饱穿暖之后，人类的需求向着更高的方向发展。这也是我们的研究的意义所在。”

2 D0 U3 m+ a, ?" W: ^　　目前，再生医学成为世界医学研究的热点。科学家们都在寻找合适的“种子细胞”加以适当诱导、重建，希望能借此让器官再生，造出更少免疫排斥的再生器官，为人类造福。蔡景蕾表示，不同器官因其构造不同、复杂程度不同而有差异，牙齿虽然同时具有软硬两种组织，若想再造看起来非常难，但不失为器官再生探索的理想模型之一。她笑道：“实现飞跃的时间表其实很难给出。有些科学家比较乐观，有人把造出真正再生恒牙的时间指向了20年，甚至10年以后。我们可以拭目以待。”